摘要
制药行业中计算机辅助药物设计（Computer-aideddrugdesign，CADD）策略的一个特殊问题-不同环境中的CADD组如何工作。作者从11个组织收集了他们的观点：包括四家大型制药公司、一家大型生物技术公司、一家小型生物技术公司、一家私营制药公司、两家CRO公司、一所大学，以及跨国大型制药公司和一个较小的生物技术组织。
正文
GSK的EricManas和DarrenGreen强调“设计”而不是“发现”，因为计算化学家在应用真正的设计原则时最有效。由于该过程是一个多目标过程，并且计算模型在预测一些基本参数方面的效用有限，因此，在未来，该行业不可能单独从第一原理建模来做CADD，而需要使用理论和经验方法的结合。他们还强调了整合计算化学的多个子学科的重要性，并讨论如何将资源分配给项目以最大化影响。他们还表示，未来的高性能计算有更好的力场、化学信息学自动化SAR并预测反应的技术和新的统计建模技术和优化方法。
FrankBrown和其默克的同事们也做过基于假设的药物设计。该设计小组现在包括计算化学、蛋白质结构测定和化学信息学。FrankBrown描述了该团队的技能和文化，重点是团队内部的领导力。招募拥有合适技能的人越来越难，这对培养下一代的学者有影响。在科学和领导力重新焕发活力之后，可以通过增加出版物、参加会议、分享想法和外部合作来增加影响力。
另外，FrankBrown等还详细讨论了最佳硬件和软件环境的选择。该方法是最大化商业和学术软件组合的价值，将方法转化为服务，并将最佳实践转化为工作流程，最终使专家能力的可用性扩展到更广泛的受众。还讨论了内部GPU或云计算的使用。作者最后指出，所有科学家都需要提高他们的数据科学技能，因为最具竞争力的公司将是最佳使用数据的公司。
HermanvanVlijmen和共同作者讨论了Janssen研发组织内全球计算化学小组的活动。关于CADD涉及生物信息学和化学信息学搜索和数据挖掘；基于配体的预测模型、虚拟筛选、量子化学、分子动力学和自由能微扰。量化CADD的影响并不容易，其中CADD科学家作为发明者的专利数量是衡量标准之一。作者还从定性的角度讨论了CADD的影响和价值，将来会有更好的预测方式和改进的机器学习方法。
IngoMuegge和合作者介绍了BoehringerIngelheim的CADD有三个核心角色：（1）与其他学科的科学家密切合作，分享想法；（2）将数据转化为假设，推动化合物的发现和优化；（3）使药物化学家能够使用拥有的CADD工具。CADD通过评估项目团队中“客户”的满意度，收集反馈以及讨论来研究CADD项目的附加值。
目前，由CADD科学家、结构生物学家和药物化学家共享的平台已经围绕MOE建立。作者描述了预测性ADME建模、匹配分子对分析和可访问的创新分子BI综合库（BICLAIM）等。另外，CADD科学家还专注于计算机密集型技术，如分子动力学模拟。他们建立了一个元层，允许药物化学家使用的前端与后端的计算化学引擎相连，可以单独启用选定的前端，以使用API或插件触发元层Web服务。越来越多的自动化CADD相关任务变得易于被药物化学家使用。
将来还需要更多的实验数据以及公司之间的竞争前数据共享。云计算将鼓励开发更准确且计算成本更低的方法。与学术团体的合作将继续发挥关键作用，外包将提供丰富的科学人才。人们越来越需要CADD技术来应对蛋白质-蛋白质相互作用和RNA结合等靶标。
JeffBlaney和其在Genentech的同事讨论了计算药物发现小组的目标和理念（包括信息学和专利分析以及典型的计算化学），以项目为中心的环境和团体组织以及所需的跨学科技能。计算药物发现组和药物化学家的绩效“指标”由他们为项目实现的具体影响来定义，这对团队产生了重大影响。计算化学家的工作必须为特定的实验作指导，仅仅计算本身是不够的。药物化学家和其他科学家，已启用处理许多更常规的建模和数据分析任务。计算药物发现小组的跨学科性质对未来计算科学家的教育和培训有影响。
GeorgiaMcGaughey和PatWalters描述了Vertex制药公司的建模和信息学小组的理念。该小组由建模者、化学家和方法开发人员组成，并直接向首席科学官报告。作者详细描述了团队的技能及其项目职责，该小组的影响通过非常定期的绩效评估来衡量。
Vertex集成的信息学基础设施是内部构建的，但很大程度上依赖于OpenEye和ChemAxon的软件组件。作者描述了ELN的特征、建模、设计工具和可搜索的文档存储库。使用商业和开源工具在Python中实现了大量脚本。
内部信息与外部公共和专有数据库的内部信息的整合非常重要。未来，蛋白质组学、生物学、化学和计算科学的数据将更紧密地整合在一起。计算化学家也正在进入诸如生物催化、*理学、多晶型预测和过程化学等领域，并且具有越来越强的预测能力。
来自DartNeuroScience公司的BrockLuty和RCSB蛋白质数据库的PeterRose认为需要专业的科学软件工程师，这些工程师在创建可维护、可验证和可发展的软件基础方面至关重要。研究信息学软件的工程师并不总是具有深厚的科学背景，计算化学家并不总是有时间或技能来进行适当的软件工程，而科学软件工程师缩小了这个差距。
SygnatureDiscovery的SteveSt-Gallay和ColinSambrook-Smith介绍了CRO对目标的看法、所需的技能、软件和硬件，以及设计用于合成的优质化合物的方法。他们证明了他们的观点，即自由能扰动技术目前只为药物化学计划提供了参考的价值。使用AmazonWebServices是一种灵活而安全的选择。而应用指标或业务流程改进技术实际上可能会产生负面影响。他们最有说服力的证据是客户不断前来的合同中经常指定大量的CADD工作。作者认为OpenEye的Orion在未来可能会非常重要，特别是因为它将强化他们的优势与客户的沟通。
AMRI公司的另一位CRO讨论了计算化学和化学信息学在化学库设计、命中分类、先导化合物优化和结构辅助设计方面的贡献，使用的硬件系统实际上是私有云解决方案。AMRI正在越来越多地使用开源软件和公共数据库。由于许多原因，很难量化CADD对药物发现计划成功的贡献，包括流程的协作性，团队的多学科性质以及计算准确性的不同期望。
维也纳大学GerhardEcker团队的论文集中在相关的生命科学数据上。ChEMBL和OpenPHACTSDiscovery平台等资源的公开可用性，以及KNIME和PipelinePilot等工作流引擎的数据使用，使团队能够将其方法从传统的Hansch分析扩展到复杂的集成多层模型。使用开源工具可以在数据策划工作流内部构建预测模型，也可以将其作为单独的实例构建。最近的一个案例研究举例说明了该过程的七大要素：（1）收集相关药理学数据；（2）从合成化合物过滤，（3）建立预测新化合物的计算模型；（4）选择最佳模型；（5）优先考虑虚拟命中以进行实验测试；（6）使用基于实验配体的数据来指导分子对接研究；（7）鉴定合理的结合模式，该方法允许研究具有挑战性的靶标。
参考资料
WarrWA.ACADD-alogofstrategiesinpharma[J].JComputAidedMolDes,,31(3):-.