水义富氢水科普连载2.2：
第二章脑-神经功能障碍之氢气人群试验
第二节脑-神经系统疾病
一、脑缺血-再灌注损伤
什么是脑缺血一再灌注损伤？
有的人可能经常头晕，甚至晕得不能自主站立起来，或大半天才能缓过来，总是感到疲倦、嗜睡、反应慢等，这很可能就是脑缺血或缺氧引起的。众所周知，氧气在血液中主要通过红细胞内的血红蛋白来运输。脑是对缺血缺氧最敏感、耐受能力最差的器官，如果脑部供血不足必然会造成脑缺氧，从而产生一系列精神及神经症状，时间过长还可能导致脑死亡。缺血性脑血管病在脑血管疾病中的发病率最高。虽然脑缺血一定时间后血液能恢复供应，但其功能不能全部恢复，而且会出现更加严重的脑功能障碍，称为脑缺血-再灌注损伤(图2.2)。这是一个复杂的病理生理过程，包括许多环节，如炎性反应、细胞内钙失稳态、自由基生成与脂质过氧化、线粒体功能障碍、兴奋性氨基酸释放增加、凋亡基因激活等均参与了该事件的发生，并进一步加重脑损伤。
脑缺血-再灌注有何治疗方法？
脑缺血-再灌注损伤会危害人类健康与生命，造成严重的社会和经济问题，给家庭和社会带来巨大负担。目前脑缺血-再灌注损伤的治疗研究取得了一定成果，但多处于动物实验阶段，且主要是对缺血进行预处理及使用脑缺血神经保护药来防止脑部的进一步损伤。但由于该类疾病病因较多，发病机制复杂，侧重单一药物的单一作用无法取得较为理想的效果，因此，脑缺血-再灌注损伤治疗尚缺乏有效的药物。在动物实验中，氢分子的使用是安全且有效的，对多种病理损伤有改善作用，如脑、心脏、肾脏和移植组织的缺血-再灌注损伤，脑、脊髓的创伤和外科损伤等。
氢气疗法能否缓解脑缺血一再灌注损伤？
年，医院神经外科研究团队通过给急性脑缺血患者吸入氢气，来探究氢分子的安全性及治疗效果。他们募集了13例急性脑缺血患者，让他们吸入低浓度氢气(3%或4%)，在吸氢前、吸氢后及吸氢过程中，采用气相色谱法测定其中3例患者动脉和静脉血中的氢浓度，并同时监测生理参数，以评估氢分子的安全性。此外，为了进行一致性研究，吸入氢气30min后，多次测定另外10例患者的静脉血中氢浓度。结果发现，吸入氢气20min后，血液中氢浓度逐渐达到高峰，与动物实验报道结果一致。停止吸氢后，动脉和静脉血中的氢浓度分别在6min和18min左右迅速下降到高峰水平的10%。监测的多项生理参数包括体温、血压、心率、酸碱度、氧浓度相关参数、二氧化碳相关参数等在吸氢前后基本维持稳定。一致性研究结果显示，吸入氢气30min后，10例患者静脉血中氢分子浓度差异较大，若给予更多灌注(如输入富氢生理盐水)后，则患者静脉血中氢分子浓度一致性得到改善。该项研究结果表明，吸入30min低浓度氢气(3%)即可给血液中提供足够的氢分子浓度，而且安全性较高。这项试验为氢气疗法应用于脑缺血患者的临床治疗的安全性提供了更好的依据。
二、脑梗死
什么是脑梗死？
脑梗死又称缺血性卒中，是指各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织出现缺血、缺氧性坏死，从而出现相应神经功能缺损的临床综合征。脑梗死是脑血管病中最常见的一种类型，约占全部急性脑血管病的70%-80%。根据发病机制的不同，脑梗死可分为动脉硬化性脑梗死和脑栓塞，其中前者是脑梗死最常见的类型。患者一般在安静状态下或者是失眠时发病，起病较急，常见的病因包括高血压、糖尿病、高脂血症、脑动脉粥样硬化、心脏疾病。发生脑梗死后，供脑的富氧血液减少，若短时间内血液未恢复，脑细胞会发生永久性损伤，导致脑功能受损或丧失，严重者危及生命(图2.3)。
如何治疗脑梗死？
脑梗死的治疗就是将缺血性脑组织在出现坏死前恢复正常的血流。除了改善脑循环、抗脑水肿降颅压等内科治疗外，还应尽快进行溶栓治疗。重组组织型纤溶酶原激活物是静脉溶栓治疗的主要药物，但治疗需要在症状出现后3h内开始，且必须满足严格的标准。对于不能溶栓的患者，一般推荐给予阿司匹林进行抗血小板治疗，但长期使用会出现不良反应。某些患者也可采用介入治疗，如恢复血流一动脉取栓治疗，但风险较大。此外，包括语言、运动、心理等专业的康复训练是脑梗死患者最重要的预后治疗措施，且越早开始康复计划，恢复日常生活自理的可能性越大(图2.4)。
氢气疗法能否缓解脑梗死？
研究发现，羟基自由基对组织具有高度破坏性，会加重脑梗死。可使用活性氧清除剂，如依达拉奉，可使脑梗死急性期患者减少羟基自由基，保护脑神经2)。但长期使用，会对患者的肝肾功能造成一定的损害。氢气对羟基自由基和相关的有害氧化自由基具有很强的选择性清除作用，对肾脏或肝脏疾病的患者也没有副作用。
医院神经外科团队展开了一项临床试验，探究单独使用依达拉奉、联合使用依达拉奉和氢分子对急性脑梗死患者的作用。研究纳入34例患者，其中26例只接受依达拉奉治疗；8例患者在静脉注射依达拉奉的同时，加入富氢静脉注射液；治疗持续7天。期间连续测量患者的磁共振成像(MRI)指数，包括相对扩散加权图像(rDWI)初始驼峰和相对表观扩散系数(rADC)初始倾角，以及假性正常时间。结果显示，与自然进程相比，依达拉奉单独组MRI指数得到改善，联合使用氢分子后该指数的改善更加显著，假性正常时间明显缩短，且氢气疗法没有产生任何副作用。获得结果：在脑干梗死急性期联合使用氢气，可获得比单独使用药物更好的改善效果；加入氢分子对羟基自由基的清除可能会产生额外效应。
三、帕金森病
什么是帕金森病？
19世纪，英国医生詹姆斯·帕金森详细观察了手脚抖动的患者，发现患者的临床特点大多是“不能控制自己的震颤动作，而且肌力减退，受累部位即使给予支撑仍不能运动，躯干前倾，起步后呈奔跑步态，但感觉智力正常”，常容易跌倒，病情逐渐恶化。他进行了详细记录，在年首次公开报道，他根据临床症状将此病称为“震颤麻痹”。后来由法国著名神经病学家夏科医生补充了肌强直体征，进一步完善了对该病的正确认识。为了纪念帕金森医生对认识该病的贡献，改名为帕金森病。帕金森病涉及多个神经解剖区域，由遗传因素和环境因素共同作用，表现出广泛的症状。帕金森病的核心病变是黑质致密部多巴胺能神经元的明显死亡。多巴胺能神经元的死亡导致基底神经节内多巴胺缺乏，从而引起运动功能障碍。而运动障碍是帕金森病的典型症状。简单来说，帕金森病就是因为人体中某种神经元的死亡导致其分泌物减少，从而造成神经性疾病。另外，帕金森病还会出现许多非运动症状，包括嗅觉功能障碍、认知障碍、精神症状、睡眠障碍、自主神经功能障碍、疼痛和疲劳，其中一些症状会在10年前早于运动障碍出现(图2.5)。
如何治疗帕金森病？
帕金森病目前还没有治愈的方法，只能用药物控制症状。常用药物包括两大类，即多巴胶递质的药物(如左旋多巴胺)和多巴胺受体激动剂(如普拉克索和罗匹尼罗)。这些治疗帕金森病的药物有明显局限性，如药物治疗在开始时可能有效，但随着时间推移药效逐渐下降，而长期使用多巴胺药物会引起一些并发症及非运动症状。
氢气疗法能否缓解帕金森病？
日本顺天堂大学医学院町村教授带领的团队尝试用新型生物活性分子——氢气单独进行治疗试验，结果并不理想(图2.6)。他们于年发表了研究成果，针对左旋多巴胺治疗的帕金森病患者，进行了随机双盲安慰剂平行对照的临床试验研究，每日饮用富氢水mL，连续饮用48周。他们的结果是，9名饮用富氢水的帕金森病患者在统一帕金森病评定量表(UPDRS)中的得分明显改善，并且没有出现任何不良反应；而8名安慰剂组的患者在UPDRS中的评分出现恶化。年，日医院的神经内科教授AsakoYoritaka主导的另一项试验发表。他们针对名未接受左旋多巴胺治疗的帕金森病患者进行了大规模随机双盲多中心试验，试图评估更长时间饮用富氢水对帕金森病的疗效6遗憾的是，未能证明连续72周、每日饮用ml.富氢水能够改善帕金森病的症状，但是证实饮用富氢水是安全的。这两项研究结果显示，富氢水的使用是安全的，富氢水联合左旋多巴胺药物治疗对帕金森病可以起到改善作用。
近几年，随着对肠道微生物研究的逐渐深入，人们认识到以肠道微生物菌群为主要作用的“肠-脑”轴，在神经退行性疾病中可能存在潜在影响。塞尔维亚诺维萨德大学的Ostojie教授认为，帕金森病患者肠道菌群失调引起的产氢菌减少，与帕金森病的发生发展有密切关系。他认为，在帕金森病患者中，体内氢气含量的下降可能被视为一种新的疾病表征，而在胃肠道中恢复氢气的含量和平衡可能是一种很有前景的治疗方式。
总之，氢气对帕金森病患者到底能提供什么帮助？这个问题还需要更多的医生通过做更多的实验研究才能解决。
四、认知障碍
什么叫认知障碍？
认知障碍又称认知缺陷，是与学习、记忆及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常相关，会引起学习、记忆障碍，并同时伴有失语、失用、失认等改变的病理过程。认知的基础是大脑皮层的正常功能，任何引起大脑皮层功能和结构异常的因素均可导致认知障碍。如颅脑外伤、脑血管疾病、脑老化、慢性全身疾病、环境、精神心理异常等。认知障碍严重时可导致患者丧失日常的生活能力，如进食、翻身、大小便等，而且长期卧床的患者可能会并发压疮、肺病感染等疾病(图2.7)。
如何治疗认知障碍？
由于大脑的功能复杂，且与认知障碍的不同类型互相关联，即某一方面的认知问题可以引起另一方面或多方面的认知异常。因此，认知障碍是脑疾病诊断和治疗中最困难的问题之一。认知障碍的治疗在临床上通常以积极治疗原发病为主，一般在原发病得到有效治疗时，认知障碍的症状也常会有所好转。目前，神经认知障碍或引起神经认知障碍的疾病是无法痊愈的，但改善认知的药物如酰胆碱酯酶抑制剂、抗抑郁药、抗精神病药、其他治疗失忆和行为症状的药物可作为认知障碍的辅助治疗。
氢气疗法能否缓解认知障碍？
氧化应激是轻度认知障碍、痴呆等神经退行性疾病的致病因素之一。年，日本医科大学太田成男教授团队探究了饮用富氢水对氧化应激模型小鼠和轻度认知障碍患者的作用。研究使用醛脱氢酶2表达显性阴性形式的1月龄转基因小鼠做痴呆模型，给予富氢水或自由饮水至18月龄，测定DNA氧化损伤标志物8-经基脱氧鸟瞟吟核昔(8-OHdG)和脂质过氧化标志物丙二醛(MDA)含量。通过目标识别任务(ORT)测定小鼠学习和记忆能力，并通过避暗试验(PA)测定小鼠记忆缺陷，最后通过对海马CA1区的免疫染色探究神经元的丢失和神经胶质的激活。结果发现，富氢水组较模型组小鼠脑内MDA水平及尿中8-0HdG含量显著下降。ORT检查发现在14月龄时，与对照组相比，富氢水组小鼠对原始物体记忆显著改善，且对新奇物体表现出更强的偏好。18月龄时再次检查，结果同14月龄一致。如果晚期(8月龄)才开始给小鼠饮用富氢水，在14月龄和18月龄时，小鼠的学习和记忆能力下降也会得到显著抑制。避暗试验结果显示，富氢水能显著抑制小鼠学习记忆能力的下降。因此，饮用富氢水可抑制氧化应激小鼠的学习记忆障碍。此外，富氢水还能抑制胶质细胞活性增强和神经退行性病变，且显著延长小鼠的平均寿命。在动物实验基础上，该团队又进行了一项随机双盲安慰剂对照试验。研究招募了73例有轻度认知障碍的患者，每日饮用约mL富氢水或安慰剂水，一年后测定阿尔兹海默病评估量表(ADAS-cog)评分。结果显示，富氢水组和对照组之间的ADAS-cog评分没有显著差异，但当他们将研究对象锚定到载脂蛋白E4基因型携带者时，富氢水组能显著改善ADAS-cog总得分和单词回忆任务得分(图2.8)。总之，本项研究通过动物和人群试验，表明了富氢水在缓解痴呆症发展中具有一定的潜在价值。
五、创伤性脑损伤
什么是创伤性脑损伤？
创伤性脑损伤又称为脑外伤，可导致各种脑一神经功能缺失或神经细胞及胶质细胞死亡等后果，严重者甚至死亡。脑外伤患者以年轻人居多，主要由车祸伤、打击伤、坠落伤及运动导致的损伤。创伤性脑损伤可分为闭合性损伤和开放性损伤，前者指脑组织与外界不相交通的损伤；后者指脑组织与外界相交通的损伤，有头皮颅骨开裂，甚至有脑脊液和(或)脑组织外溢。创伤性脑损伤患者常常会出现头痛、头昏、恶心、呕吐、短时间的昏迷、逆行性遗忘，以及癫痫发作等症状。严重的患者还可能出现意识障碍或长时间的昏迷甚至死亡。如果出现了创伤性脑损伤，应该立即行头颅CT或磁共振成像检查，以明确颅内的情况。
如何治疗创伤性脑损伤？
轻度创伤性脑损伤患者如脑震荡，主要依靠解释、宽慰等心理治疗和必要的观察。对于脑挫裂伤和脑干损伤的患者，除了严密观察意识状态、肢体活动情况、血压、脉搏和血氧饱和度外，还应：1限制摄水量和注射脱水剂，以降低颅内压力；②应用止血药物，以预防颅内血肿的形成；3给予抗癫痫药物，从而控制癫痫发作；④应用神经营养药物，以促进神经功能恢复。对于开放性脑损伤的处理原则是清创止血，将开放伤转变为闭合伤，然后再按闭合伤处理，并尽早使用抗生素和破伤风抗毒素。但目前的治疗方案仍然有限。
氢气疗法对创伤性脑损伤有何作用？
研究证实，氢分子是一种新型的神经保护剂，可以很容易地到达其他分子难以到达的部位。基于此，塞尔维亚诺维萨德大学体育运动学院报道了1例职业足球运动员轻微创伤性脑损伤后24小时内给予产氢溶解片的有效性及安全性研究。患者在整个监测期间每2小时口服一次可产生80mL氢气的配制片剂，在初步检查后立即进行第一次干预(受伤后15min)。采用运动脑震荡评估工具2(SCAT2)评分来评估受伤运动员脑震荡程度。结果显示，SCAT2从基线时的68分(严重破坏)增加到24小时后的84分(中度破坏)。此外，24小时内在随访时脑震荡症状总数下降到9个，症状严重程度评分下降到12分，单腿站立平衡测试改善了25%。而且，在每个治疗期结束时使用开放式问卷进行评估，询问患者干预是否导致任何不良反应，包括口腔刺激或不适、头晕、恶心或脸红，结果显示氢气干预没有产生任何副作用(图2.9)。该病例证明，氢分子作为一种潜在的急救治疗措施，可改善职业运动员的轻度创伤性脑损伤，并促进其恢复。基于此研究结果，期待更大规模的临床试验来证实多分子对该疾病的治疗作用。
六、缺氧缺血性脑病
什么是缺氧缺血性脑病？
缺氧缺血性脑病是指由于围生期窒息和胎儿或新生儿脑损伤而引起的部分或完全缺氧(图2.10)，其原因是脑血流减少或中止。缺氧缺血性脑病是一种严重疾病，死亡率高，可引起永久性神经功能障碍，如智力低下、癫痫、脑瘫、痉挛和共济失调(图2.11)。患儿常表现为意识水平异常、肌张力改变、呼吸暂停、反射异常、癫痫发作、喂养困难等。缺氧缺血性脑病是全世界新生儿全期死亡和神经后遗症的主要原因，发达国家的发病率为0.77%4.0%)，而在发展中国家，新生儿缺氧缺血性脑病更为常见，在我国，新生儿缺氧缺血性脑病发病率占活产新生儿的3%～6%，其中15%～20%的患儿在新生儿期死亡，存活者中20%～30%可能遗留不同程度的神经系统损伤。
如何治疗缺氧缺氧性脑病？
治疗缺氧缺血性脑病最根本的措施是维持机体内环境稳定，纠正机体酸中毒、低血糖、低血压等紊乱，在此基础上再对症处理。同时要维持良好的通气功能，控制惊厥等。此外，病情稳定后尽早进行康复治疗，以利于促进脑功能恢复并减少后遗症。从疾病预后角度出发，对新生儿缺氧缺血性脑病预防重于治疗，尤其做好孕期保健，早期发现并及时处理高危妊娠，加强产科技术。虽然目前新生儿缺氧缺血性脑病的治疗方法较多，但一般无特效治疗手段，大多采用综合治疗。
氢气疗法能否缓解缺氧缺血性脑病？
缺氧缺血性脑病治疗的目标是通过减少氧化应激和对抗有毒活性氧来增强机体自身的抗氧化系统功能，而氢气是一种理想的有害自由基清除剂。年山东医院陈淑英团队探讨了富氢水作为辅助方法在新生儿缺氧缺血性脑病治疗中的作用。研究者选择了40例临床缺氧缺血性脑病患儿，采用随机方法分为治疗组和对照组。治疗组在常规治疗的基础上于出生后第2天加用富氢水治疗，每日5mL/kg口服，疗程为10天。观察两组患儿平均住院日、临床症状、体征恢复时间，并对新生儿进行行为神经评分(NBNA)。结果发现，在常规治疗的基础上给予富氢水，可以缩短患儿的住院时间及临床体征的恢复时间，并显著提高NBNA评分。因此，富氢水治疗可提高缺氧缺血性脑病常规治疗的疗效，缩短治疗时间，改善预后！。炎症在新生儿缺氧缺血性脑病中起着重要作用，为此，该研究团队又针对富氢水对新生儿缺氧缺血性脑病的治疗作用展开了回顾性分析，通过检测治疗前后血清中神经特异性烯醇(NSE)、白介素6(IL.6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，探讨其保护作用机制。研究结果显示，与常规治疗组相比，富氢水治疗组患儿前张力、意识障碍、肌张力、原始反射恢复时间和惊厥控制时间均显著降低，血清NSE、IL6和TNF-α水平也明显降低(图2.12)。因此，用富氢水处理可以减少新生儿脑细胞损伤和炎症的情况，从而大大改善缺氧缺血性脑病新生儿的脑功能。
七、睡眠不足引起的警觉力下降
何谓睡眠不足？
睡眠不足是睡眠时间没有达到身体的最低需求。睡眠不足会给身体带来许多伤害，如思考能力下降、警觉力与判断力削弱、免疫功能失调等(图2.13)。目前，环境因素、生理因素、心理因素、躯体疾病和精神疾病都有可能导致人们睡眠不足(图2.14)。年美国芝加哥大学在国际著名期刊《柳叶刀》上发表的研究成果表明，睡眠不足会增加年轻人患糖尿病的概率；对中年人而言，睡眠不足会引发内分泌失调。此外，严重睡眠不足者会出现精神心理异常、神经衰弱等。
睡眠不足需要治疗吗？
治疗睡眠不足最好的方法是养成良好的生活习惯，如规范睡眠时间、优化睡眠环境、适当运动等(图2.15)。必要时可采用物理疗法，调节人体生理和心理活动，缓解患者由于睡眠不足而在次日白天出现的头晕、注意力下降、情绪烦躁等症状。出现睡眠不足时，不要过于焦虑，要保持心情舒畅，当症状严重且影响日常生活时，医院就诊。
氢气疗法能否缓解睡眠不足带来的影响？
研究证实，氢气是一种能够发挥神经调节作用的分子。日本大阪城市大学健康科学创新中心开展的一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，招募了31名志愿者，分为两组，一组15名，前4周饮用安慰剂水，经过4周清除期后，后4周每天饮用mL富氢水(0.8～1.2ppm)；另一组16名，前4周每天饮用富氢水，经过4周清除期后，后4周饮用安慰剂水。通过心理生理测试，包括问卷调查和自主神经功能和认知功能测试，用来评估生活质量。结果显示，与对照组相比，饮用富氢水后K6评分和静息状态交感神经活动的变化比低频分量功率明显降低，日常生活中的情绪、焦虑和自主神经功能得到改善，生活质量有所提高(图2.16)。
最近，塞尔维亚诺维萨德大学体育运动学院Ostojirc团队设计了一项随机对照交叉试验，通过注意力网络测验(ANT)和视觉模拟量表(VAS)，比较了富氢水和咖啡因对睡眠不足的年轻人警觉性和注意力的影响。研究招募了23名健康的青年志愿者，在24小时睡眠剥夺后，早上接受单独富氢水(8ppm)或咖啡因(比较组)干预。结果显示，富氢水和咖啡因都能显著提高睡眠不足的年轻男女的警觉性。在15min的随访中，咖啡因对警觉性和执行控制的影响显著下降，而富氢水则导致随访时定向得分下降。然而双向重复测量方差分析显示，在所有警觉性评估结果中，咖啡因和富氢水干预效果相似，没有显著差异。研究结果显示，富氢水没有任何副作用，因此有望替代咖啡因成为一种安全且有效地改善睡眠不足的方式。
水义富氢水提醒本文源自秦树存教授《氢气医学人群试验》（漫画版）
